Была выявлена новая генетическая вариация болезни Альцгеймера у людей, имеющих один общий фактор риска. Известно, что наследование двух копий определенного варианта гена, называемого аполипопротеином E4 (APOE4), значительно повышает риск развития болезни Альцгеймера в более позднем возрасте. Новое исследование показало, что люди с двумя копиями APOE4 практически наверняка заболеют болезнью Альцгеймера, если проживут достаточно долго. Полученные данные свидетельствуют о том, что две копии гена являются не просто фактором риска, но и основной причиной заболевания, а значит, могут рассматриваться как отдельная генетическая форма болезни Альцгеймера.
Проанализировав данные более 13 тыс. человек, исследователи из Испании и США обнаружили, что у 95% людей старше 65 лет с двумя копиями APOE4 в спинномозговой жидкости были обнаружены биологические маркеры, характерные для генетической формы болезни Альцгеймера. Известно, что мутации в трех других генах вызывают раннюю аутосомно-доминантную болезнь Альцгеймера (ADAD). Считается, что лишняя копия одного из этих генов, APP, играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера более чем у половины людей с синдромом Дауна.
Однако такие наследственные случаи с ранним началом болезни встречаются редко. Чаще симптомы возникают спорадически в более позднем возрасте. Ген APOE, в частности вариант APOE4, является одним из известных факторов риска развития поздней стадии болезни Альцгеймера.
Льео и его коллеги проанализировали посмертные образцы мозга 3 297 доноров из Национального координационного центра болезни Альцгеймера, а также снимки мозга и данные о биомаркерах 10 039 пациентов из пяти клинических когорт. Посмертные данные включали 273 человека с двумя копиями APOE4, а клинические когорты — 519. Анализ показал, что у людей с двумя копиями APOE4 изменения биомаркеров похожи на те, что наблюдаются при ADAD и синдроме Дауна, а не на те, что наблюдаются у людей с одной копией этого гена. Люди с двумя копиями также демонстрируют специфические изменения в размерах областей мозга, связанных с памятью, что может повлиять на то, как проявляется болезнь Альцгеймера.
При болезни Альцгеймера бета-амилоид и тау (оба белка важны для работы мозга) становятся токсичными и слипаются вместе. Амилоидные бляшки образуют сгустки снаружи нейронов, а тау-сгустки повреждают их изнутри. «Этот ген известен уже более 30 лет, и было известно, что он связан с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, — говорит первый автор исследования Хуан Фортеа, невролог из Исследовательского института Сан-Пау. — Но теперь мы знаем, что практически у всех людей с этим дублированным геном развивается болезнь Альцгеймера. Это важно, поскольку они составляют от двух до трех процентов населения».
Они также обнаружили, что у гомозигот APOE4 симптомы заболевания начинают проявляться примерно в 65 лет, что примерно на десять лет раньше, чем у носителей других вариантов гена APOE. «Полученные данные подчеркивают важность наблюдения за гомозиготами APOE4 с раннего возраста для проведения профилактических мероприятий», — говорит молекулярный биолог Виктор Монталь, соавтор исследования, работавший во время его проведения в Исследовательском институт